主要特殊風險管理
人們在接受藥物治療時都希望藥品安全有效，但藥品安全有效并不意味著藥品的不良反應(yīng)為零。為此，美國FDA在對藥品的風險進行常規(guī)管理（修改說明書、暫停、撤市、召回等）的同時，還建立了一套特殊的風險管理辦法。這些辦法包括對醫(yī)生和患者進行強制培訓、患者簽協(xié)議、患者用藥登記、開處方的醫(yī)生登記、限制處方權(quán)、限制藥品的銷售、強制對藥品的安全性進行監(jiān)測、上市后評價。迄今為止，美國FDA已對10個藥品采取了特殊風險管理措施，即異維A酸、芬太尼、氯氮平、阿洛司瓊、米非司酮、沙利度胺、多非特利、伯森坦、甲磺酸曲伐沙星、羥丁酸鈉。為詳細了解美國FDA對這些藥品的特殊風險管理措施，在此，我們舉其中幾個品種的例子加以說明。
異維A酸 異維A酸最嚴重的安全性問題是致畸和導致患者自殺或產(chǎn)生自殺企圖，在美國，異維A酸被列為X類藥物，即孕婦禁用。為了根本杜絕此類嚴重問題的發(fā)生，F(xiàn)DA于2006年3月正式實施了一項名為iPLEDGE的風險管理措施：所有患者在用藥之前都要知道異維A酸存在出生缺陷的風險，育齡婦女需簽署知情同意書；患者必須登記才能得到藥品；育齡婦女應(yīng)在用藥期間和停藥后1個月內(nèi)采取有效的避孕措施；患者服藥期間和停藥1個月內(nèi)不能獻血。iPLEDGE對供藥方面也采取了相應(yīng)措施：批發(fā)商每年需要在iPLEDGE系統(tǒng)注冊并遵守相關(guān)要求，才能銷售異維A酸；醫(yī)生和藥師需要在iPLEDGE系統(tǒng)注冊并遵守相關(guān)要求，才能為患者開處方和發(fā)藥。iPLEDGE還包括強制培訓、強制監(jiān)測和上市后評價。
阿洛司瓊 阿洛司瓊于2000年2月9日被美國FDA批準用于治療婦女腸易激綜合征。FDA于2000年6月收到7例致嚴重便秘報告，8例缺血性結(jié)腸炎報告，據(jù)此，F(xiàn)DA要求廠家修改說明書，并告誡醫(yī)生、藥師和患者應(yīng)用該藥的風險。2000年11月28日，F(xiàn)DA和葛蘭素一威康公司舉行會議，討論了風險的處理意見，即限制該藥品在市場的銷售或從市場收回。最終葛蘭素一威康公司自愿收回市場上的阿洛司瓊。2001年12月，葛蘭素一威康公司就本品提出了一份新藥增補申請，F(xiàn)DA專家小組以14票對2票支持該藥重返美國市場，但伴有嚴格的控制措施：產(chǎn)品說明書上示以嚴重警告和病人用藥指南；對病人和合格開處方者加以限制；為病人就治療的利益和風險進行強制性咨詢；對病人主動進行隨訪的說明與指導。
甲磺酸曲伐沙星 曲伐沙星為第四代奎諾酮藥物，美國FDA于1997年12月批準其用于許多不同類型的感染，1998年2月上市。幾個月后，F(xiàn)DA就陸續(xù)收到因應(yīng)用曲伐沙星而引起轉(zhuǎn)氨酶升高或肝炎癥狀的病例報告，還收到14例與應(yīng)用該藥密切相關(guān)的急性肝衰竭病例報告。基于曲伐沙星安全性問題，F(xiàn)DA建議該藥只用于嚴重和有生命威脅的感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎，社區(qū)獲得性肺炎，復雜的腹內(nèi)感染如術(shù)后感染，婦科和骨盆感染，復雜的皮膚和皮膚組織感染如糖尿病引起的腳部感染。此外，F(xiàn)DA要求該藥只能直接銷售到住院藥房，醫(yī)生要進行培訓，藥品要進行上市后評價。
特殊風險管理的啟示
一、藥品風險的評價需要考慮諸多因素，如治療利益是否大于風險、是否有可替代治療品種、公眾時藥品安全性的可接受程度、醫(yī)生的開方習慣等。藥品的風險管理貫穿于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用的各個環(huán)節(jié)，對于潛在風險大而臨床又需要的品種如何管理顯得尤為棘手。美國FDA在藥品風險管理方面沒有采取簡單處理的態(tài)度如產(chǎn)品撤市，而是在能掌控的范圍內(nèi)，盡其所能為患者提供急需的藥品，在流通及使用環(huán)節(jié)采取必要的監(jiān)控措施將藥品的使用風險降低到最低程度，如批準羥丁酸鈉作為孤兒藥重新上市就充分說明了這一點。
二、醫(yī)生和患者對藥品風險的充分認識是保障合理用藥的前提。美國FDA對一些藥品采取的特殊風險管理措施中，除加強藥品說明書管理外，基礎(chǔ)措施就是對醫(yī)生和患者進行雙向教育和培訓，使醫(yī)生和患者在開處方和用藥前充分了解產(chǎn)品的風險。為加強理解和正確使用藥品，某些藥品包裝盒內(nèi)還附有治療指南。所有這些措施都是安全用藥、規(guī)避風險的保障。
三、藥品的風險管理不是上市審批或上市后評價的分割管理，而是有機的整體。美國FDA采取特殊風險管理措施的藥品中，有些是在批準上市時就附加了風險管理條件，有些是在上市后發(fā)現(xiàn)了非預期嚴重不良反應(yīng)后又追加了風險管理措施。由此可見，完整的藥品評價和風險管理體系應(yīng)是首尾呼應(yīng)的——上市后再評價以上市前的評價為出發(fā)點，有針對性地進行重點評價；上市前的評價需要上市后再評價的支持以驗證其評價的可靠性，補充上市前評價的不足和發(fā)現(xiàn)上市前評價未發(fā)現(xiàn)的問題，以期科學評價藥品的安全性，正確把握風險管理尺度。