■本報(bào)記者 張晶晶
5月19日是世界炎癥性腸病日，在2010年此日設(shè)立之初，和此病密切相關(guān)的腸道菌群在大多數(shù)人眼里還很陌生，可以說(shuō)是人體中“被遺忘的器官”。然而，短短6年下來(lái)，腸道菌群已成為科研界最為火暴的領(lǐng)域之一。其相關(guān)研究成果經(jīng)常占據(jù)《自然》《科學(xué)》和《細(xì)胞》雜志封面，而這些頂級(jí)雜志也不免專門為其編發(fā)增刊，比如《科學(xué)》雜志在4月29日就第二次以專刊的形式系列發(fā)表腸道菌群方面的研究。
腸道菌群和腫瘤免疫療法、CRISPR等，已然比肩成為生命科學(xué)的最熱點(diǎn)。
小小菌群，究竟有何魔力，能夠成為“霸刊”大魔王？
從懷疑到信賴
5月8日，“第3屆中國(guó)整合腸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議”在江蘇省南京市圓滿落幕。此次會(huì)議可謂“大咖”云集，會(huì)集了中外菌群研究方面的一流專家，西京醫(yī)院樊代明院士、中科院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室金鋒教授等均作了精彩報(bào)告。
這是南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腸病中心主任、副主任醫(yī)師張發(fā)明組織的第三次會(huì)議了。與前兩次會(huì)議相比，此次會(huì)議從規(guī)模到內(nèi)容，都呈現(xiàn)出了比以往更為火熱的氣氛。究其原因，張發(fā)明告訴記者，顯然與大家對(duì)菌群重要性認(rèn)識(shí)程度的提高大大相關(guān)。
在2014年《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者對(duì)張發(fā)明以及他所研究的糞菌移植進(jìn)行報(bào)道之初，大部分人，包括醫(yī)生以及專業(yè)人士在內(nèi)聽到“糞菌移植”四個(gè)字，多半還是持保留及懷疑態(tài)度的。用糞便里的菌群治病，確定不是開玩笑嗎？
絕對(duì)不是。從美國(guó)著名的約翰斯·霍普金斯醫(yī)院第一次了解到糞菌移植這項(xiàng)技術(shù)之后，張發(fā)明很快決定回國(guó)開展研究。并且將人類糞菌移植的起源追溯到至少1700年前的中國(guó)。在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，他組建了自己的復(fù)雜腸病團(tuán)隊(duì)，報(bào)道了世界上第一例使用糞菌移植方法成功治療的難治性克羅恩病。
在此之前，難治性克羅恩病讓全世界的醫(yī)生們束手無(wú)策。作為一種原因不明的腸道炎癥性疾病，克羅恩病可在胃腸道的任何部位發(fā)生。尚無(wú)根本的治愈方法，許多病人出現(xiàn)并發(fā)癥，須手術(shù)治療，而術(shù)后復(fù)發(fā)率很高。在南醫(yī)大二附院腸內(nèi)科的病房里，記者曾與多位不同年齡、性別的克羅恩病患者交談過(guò)。飽受病痛折磨的他們大多消瘦、寡言，伴隨常年的腹瀉癥狀，對(duì)于飲食要嚴(yán)格注意，甚至很多時(shí)候只能以營(yíng)養(yǎng)液為生。張發(fā)明告訴記者，隨著生活壓力的加大以及飲食習(xí)慣的惡化，難治性腸病愈發(fā)有年輕化的趨向，而且從經(jīng)驗(yàn)上看，越是發(fā)達(dá)地區(qū)，越是容易出問(wèn)題。反倒勤吃五谷雜糧、生活習(xí)慣沒那么“干凈”的農(nóng)村和不發(fā)達(dá)地區(qū)似乎更容易保持腸道健康。
并不能說(shuō)糞菌移植就是能治愈克羅恩病或者說(shuō)是其他難治性腸病的靈丹妙藥，但是它確實(shí)給這些患者帶來(lái)了另外一種選擇和希望。從回國(guó)之后，張發(fā)明和團(tuán)隊(duì)一直致力于推廣糞菌移植技術(shù)，他們和天津大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)了糞菌分離的智能化系統(tǒng)，將醫(yī)生從分離糞菌這項(xiàng)艱苦勞動(dòng)中“解放”出來(lái)；和樊代明院士、吳開春教授等人建立了面向全國(guó)應(yīng)急救治嚴(yán)重腸道感染的非營(yíng)利性“中華糞菌庫(kù)—緊急救援計(jì)劃”，大家親切地稱為“便便銀行”，可以第一時(shí)間為需要的患者提供健康、標(biāo)準(zhǔn)化處理的糞菌；在全國(guó)范圍內(nèi)和各兄弟單位開展合作，推廣糞菌移植技術(shù)……
談及這幾年工作中最大的體會(huì)，張發(fā)明告訴記者，是大家對(duì)糞菌移植的接受度明顯提高了。“中國(guó)醫(yī)師對(duì)糞菌移植技術(shù)的態(tài)度經(jīng)歷了三個(gè)階段，從高度懷疑到勉強(qiáng)相信，再到逐漸信賴。最初應(yīng)用此技術(shù)時(shí)，面對(duì)的是很大一部分醫(yī)師的強(qiáng)烈指責(zé)，甚至有人曾說(shuō)我是‘瘋子’。但是醫(yī)師又是實(shí)用主義者，隨著其確切的臨床療效擺在眼前及國(guó)際上對(duì)腸道菌群研究的快速大幅推進(jìn)，大家對(duì)腸道菌群的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻，目前我國(guó)已應(yīng)用糞菌移植技術(shù)治療了1000多例患者。”
今年5月19日是第六個(gè)世界炎癥性腸病日，張發(fā)明團(tuán)隊(duì)又傳來(lái)了好消息——之前糞菌的輸注主要取決于病變部位以及所患疾病的特點(diǎn)，途徑有經(jīng)口服，經(jīng)鼻胃管、鼻空腸管、胃十二指腸鏡，經(jīng)腸鏡及保留灌腸以及經(jīng)造瘺口等。但這些方法有其各自的局限性：口服方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，但一般患者可能難以接受；經(jīng)鼻胃管、鼻空腸管、胃十二指腸鏡均須常規(guī)給抑酸藥物以減弱胃酸作用，而且糞菌懸液又不一定能到達(dá)結(jié)腸遠(yuǎn)端部位，所以不適用于結(jié)腸病變患者，尤其合并腸梗阻的患者；經(jīng)造瘺口則有可能會(huì)進(jìn)一步增加感染概率。
為了進(jìn)一步解決輸注途徑的問(wèn)題，張發(fā)明及其團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種新的具備極高人文關(guān)懷的糞菌移植途徑——經(jīng)內(nèi)鏡結(jié)腸植管（TET），通過(guò)普通腸鏡檢查至回盲部，沿活檢孔插入TET管、送入導(dǎo)管至回盲部，用3到4枚鈦夾內(nèi)固定TET管腸內(nèi)端，退出腸鏡，拔出導(dǎo)絲，最后用透明膜將TET管肛外端固定于臀部。相比于傳統(tǒng)的移植途徑，這種創(chuàng)新途徑更加簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，而且可以全結(jié)腸給藥，同時(shí)方便短期內(nèi)多次重復(fù)治療。相關(guān)論文已提前在Endoscopy子刊Endoscopy International Open發(fā)表。
從忽略到受關(guān)注
如前文所言，人體菌群的重要性正在被越來(lái)越多地提出和重視。作為一個(gè)長(zhǎng)期以來(lái)被忽略的重要“器官”，如何維持健康的菌群狀態(tài)日益成為關(guān)注重點(diǎn)。
人們逐漸明確，腸道和腸道微生物的配合，可能是人體免疫力產(chǎn)生的源泉之一，腸道可能是免疫力的發(fā)動(dòng)機(jī)之一。生活方式、衛(wèi)生習(xí)慣、飲食、藥物等都會(huì)影響腸道微生物的種類、數(shù)量和功能。這讓人的免疫系統(tǒng)有不同的響應(yīng)，或是超敏（過(guò)敏）反應(yīng)，或是免疫缺陷。
微生物和免疫系統(tǒng)的變化，促進(jìn)胰島素抵抗和慢性炎癥等發(fā)生，代謝綜合征、肥胖、糖尿病甚至癌癥等問(wèn)題可能就此出現(xiàn)。
科研人員們正在對(duì)不同的慢性疾病進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基本所有慢性疾病的進(jìn)程都與腸道微生物密切相關(guān)。人體有70%以上的黏膜免疫發(fā)生在腸道，通過(guò)復(fù)雜的免疫機(jī)制，腸道和腸道菌群與全身各部位各器官發(fā)生緊密的聯(lián)系。
腸道健康科普公眾號(hào)“熱心腸先生”創(chuàng)始人藍(lán)燦輝告訴記者，慢性疾病的發(fā)生因素可以說(shuō)非常復(fù)雜，不能貿(mào)然下結(jié)論說(shuō)是腸道菌群這個(gè)單一因素造成了慢性病。但作為一個(gè)核心要素，腸道微生物在慢性病預(yù)防、管理和治療中的作用已被充分認(rèn)識(shí)。
“通過(guò)利用微生物作為生物標(biāo)志物以評(píng)估慢病的進(jìn)展、靶向性干預(yù)微生物以控制慢病，都是基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的熱門話題。”
通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)分析、臨床對(duì)照試驗(yàn)等方法，科學(xué)家也明確了腸道的功能和健康非常容易受到各種各樣因素的直接影響。其中一些因素有些是先天的，比如人自身的基因組；但更多的是后天的，特別是飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)、藥物使用、手術(shù)等等。
其中特別需要注意的是抗生素的使用。作為一把雙刃劍，抗生素既能夠殺死導(dǎo)致感染的有害細(xì)菌，但同時(shí)也會(huì)損耗正常的腸道菌群，損傷免疫系統(tǒng)，使人體在面對(duì)超級(jí)細(xì)菌感染的時(shí)候變得更加脆弱。未來(lái)開發(fā)治療細(xì)菌感染的新方法或者對(duì)現(xiàn)在使用的抗生素進(jìn)行補(bǔ)充，或者提供更加特異的靶向替代策略。抑菌素、糞菌移植等都被看作針對(duì)廣譜抗生素的替代方法。
藍(lán)燦輝特別提醒說(shuō)，雖然腸道菌群展現(xiàn)出“神奇”的本領(lǐng)，但不代表其相關(guān)產(chǎn)品就是靈丹妙藥。他說(shuō)道：“腸道微生物的研究，并不是靈丹妙藥的背書；最新的研究成果，絕不是某個(gè)特定產(chǎn)品的背書。”
再添一把火
5月13日，美國(guó)白宮科學(xué)和技術(shù)政策辦公室（OSTP）與聯(lián)邦機(jī)構(gòu)、私營(yíng)基金管理機(jī)構(gòu)一同宣布啟動(dòng)新的國(guó)家微生物組計(jì)劃（National Microbiome Initiative，簡(jiǎn)稱NMI），以促進(jìn)不同環(huán)境的微生物組研究。
可以說(shuō)，這項(xiàng)計(jì)劃給本已足夠火暴的菌群研究再添一把火。據(jù)白宮公布的信息顯示，NMI關(guān)注的方向包括：支持跨學(xué)科研究，解決不同生態(tài)系統(tǒng)微生物的基本問(wèn)題；開發(fā)平臺(tái)技術(shù)，對(duì)不同生態(tài)系統(tǒng)中微生物組的認(rèn)識(shí)以及知識(shí)的積累，并提高微生物數(shù)據(jù)的訪問(wèn)；通過(guò)公民科學(xué)、公眾參與，擴(kuò)大微生物的影響力。
NMI可以說(shuō)陣容空前強(qiáng)大——美國(guó)能源部、航空航天局、國(guó)立衛(wèi)生研究院、美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)、農(nóng)業(yè)部都囊括在內(nèi)，各自公布了相應(yīng)的研究方向。未來(lái)這些部門將一起展開環(huán)境微生物的研究，構(gòu)成NMI的研究系統(tǒng)。以往美國(guó)政府每年會(huì)投入3億美元花在微生物研究上，而NMI將會(huì)令這一數(shù)字增長(zhǎng)1.21億美元。作為對(duì)白宮這一舉措的回應(yīng)，投資者以及科研機(jī)構(gòu)會(huì)跟進(jìn)4億美元的資助。
雖然也有人提出這一計(jì)劃有作秀之嫌，但無(wú)論如何，NMI足以讓全人類對(duì)微生物世界的關(guān)注再上一層樓?？梢源_定在不遠(yuǎn)以及遙遠(yuǎn)的未來(lái)，將有更多微小生命體“霸占”我們更多的視線。
