中國醫(yī)學科學院藥物研究所和中國科學院生物物理研究所的一項合作成果，報告了關(guān)于新穎芳香類化合物異戊烯基轉(zhuǎn)移酶—AtaPT的新進展，揭示了其雜泛性的分子機制，展現(xiàn)了該酶在藥用活性化合物生物合成與天然藥物合成生物學方面的巨大應(yīng)用前景。成果12月19日在線發(fā)表于《自然—化學生物學》。
傳統(tǒng)上，酶被認為具有嚴格的底物及反應(yīng)特異性，然而，研究發(fā)現(xiàn)許多酶卻能催化不同于其“天然”的底物或反應(yīng)，即雜泛性。酶的雜泛性越來越受到科學界的關(guān)注，但其分子機制尚未完全闡明。
異戊烯基取代的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型多樣，并具多種藥理活性，是創(chuàng)新藥物的重要來源。天然產(chǎn)物分子中異戊烯基的引入不僅極大豐富了結(jié)構(gòu)多樣性，而且因親脂性的增加而增強了與藥物靶點的親和力及生物利用度，提高了成藥性。
研究人員指出，由于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，通過化學法進行異戊烯基化困難，利用雜泛性異戊烯基轉(zhuǎn)移酶進行異戊烯基化則為此提供了新的策略。
該研究從來自海洋紅樹林的土曲霉的基因組中首次發(fā)掘到一個新穎的aPTase基因AtaPT。研究發(fā)現(xiàn)，重組AtaPT不僅能接受不同鏈長的異戊烯基供體，而且還能催化包括木脂素等在內(nèi)的多種結(jié)構(gòu)類型芳香類化合物進行高效異戊烯基化反應(yīng)，顯示了前所未有的底物與反應(yīng)雜泛性。
該研究進一步通過結(jié)構(gòu)生物學闡明了AtaPT具有顯著雜泛性的分子機制，進一步在結(jié)構(gòu)導向下，通過理性設(shè)計并結(jié)合基因定點突變技術(shù)，實現(xiàn)了從反應(yīng)“雜泛性”到“選擇性”的人工操控。
研究人員表示，該研究對開發(fā)用于藥用活性化合物生物合成以及合成生物學研究中引入異戊烯基的工具酶，進而為新藥研發(fā)提供類型豐富的創(chuàng)新先導化合物具有重要意義。
