中科院上海有機所研究員劉文課題組在國際上首次闡明了硫鏈絲菌素（TSR）側(cè)環(huán)形成過程中關(guān)鍵大環(huán)化反應(yīng)的酶學(xué)機制，相關(guān)成果日前在線發(fā)表于美國《國家科學(xué)院院刊》。
硫肽抗生素是一類古老的生物活性肽抗生素，相關(guān)研究不但有利于使用經(jīng)過改造后的“微生物工廠”生產(chǎn)制備新型的藥物前體，還拓展了人們對特殊蛋白質(zhì)/多肽翻譯后修飾反應(yīng)的理解和認(rèn)識。課題組通過優(yōu)化6-F-QA作為前體喂養(yǎng)突變株△tsrT后的發(fā)酵時間，分離、鑒定了一個側(cè)環(huán)尚未關(guān)閉但QA基團已經(jīng)發(fā)生環(huán)氧化的關(guān)鍵氟代中間體。氟原子的引入降低了催化側(cè)環(huán)形成的關(guān)鍵蛋白的酶活，導(dǎo)致中間體短暫積累；而繼續(xù)延長發(fā)酵時間，該中間體會被轉(zhuǎn)化為最終成熟的6'-fluoro-TSR分子。該中間體的分離和鑒定為TSR側(cè)環(huán)生物合成途徑中的酶學(xué)機制研究奠定了重要基礎(chǔ)。
研究人員鎖定了TSR生物合成基因簇中一個功能尚未得到歸屬的基因tsrI，其編碼的蛋白TsrI隸屬于α/β水解酶超家族。研究證實了TsrI是硫鏈絲菌素側(cè)環(huán)生物合成過程中的關(guān)鍵蛋白，該蛋白同時負(fù)責(zé)了先導(dǎo)肽的切除和TSR側(cè)環(huán)關(guān)閉過程的大環(huán)化反應(yīng)。
