近期，榮澤生物與復旦大學干細胞基因編輯實驗室王永明研究員簽署了關(guān)于“先天性心肌疾病基因治療”的技術(shù)合作協(xié)議。雙方將合作開展具有自主知識產(chǎn)權(quán)的針對先天性心肌病的新型基因治療藥物研究開發(fā)，并在成藥性、臨床前研究、后續(xù)臨床試驗和共建基因治療聯(lián)合實驗室等方面進行全方面合作。
該項目將確定最新的單堿基基因編輯技術(shù)在各個器官的編輯效率，以動物模型研究治療先天性心肌病的效果，為該基因編輯技術(shù)治療人類先天性心肌疾病提供必要的有效性和安全性數(shù)據(jù)。
單堿基編輯技術(shù)的應用
據(jù)悉，此次榮澤生物與復旦大學的合作項目將由國家千人計劃專家、復旦大學王永明研究員團隊共同執(zhí)行。
▲王永明研究員
此前，該團隊正在研究：運用基因組編輯技術(shù)把疾病相關(guān)的基因突變引入到人體多能干細胞中制作心臟病模型，通過這些模型研究先天性心臟病的發(fā)病機理和篩選治療藥物。
對于先天性心肌病的基因治療，王永明研究員也有獨到的見解，他表示：“傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)雖然具有較高的基因敲除效率，但在執(zhí)行特定的堿基替換（譬如對造成遺傳性疾病的點突變進行矯正）時效率通常很低，這極大地限制了CRISPR/Cas9基因編輯的應用。而堿基編輯器（base Editor, BE）系統(tǒng)可對數(shù)百種引起人類疾病的基因組點突變進行定點矯正，因此擁有巨大的臨床應用潛力。”
堿基編輯器由將脫氨酶與dCas9蛋白融合組成，通過C-to-T或G-to-A轉(zhuǎn)換編輯特定位點。在已知的與疾病相關(guān)的50000種人類基因變異中，有32000種是由點突變造成的。理論上，如果能通過定點修復這些基因突變，單堿基編輯系統(tǒng)可對數(shù)百種引起人類疾病的基因組點突變進行定點矯正，有望從根本上糾正大多數(shù)人類遺傳病，具有極大地臨床應用潛力。
▲David Liu（圖片來源：YouTube）
2016年，華人科學家David Liu領(lǐng)導的課題組率先開發(fā)胞嘧啶編輯器（CBE），實現(xiàn)了C-to-T的點對點基因編輯。該編輯器由dSpCas9與APOBEC1脫氨酶的N末端融合而成，前者含有Asp10Ala和His840Ala突變，失去核酸酶活性，但保留了以gRNA引導結(jié)合DNA的活性；后者是一種胞嘧啶脫氨酶，可以催化胞嘧啶（C）脫氨生成尿嘧啶（U），之后通過DNA復制或修復尿嘧啶（U）被轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶（T）。最終的結(jié)果就是G-C堿基對被成功轉(zhuǎn)換為A-T堿基對。
▲CBE原理（圖片來源：Nature）
2017年，該研究組成功開發(fā)腺嘌呤堿基編輯器（ABE），實現(xiàn)了G-to-A的點對點基因編輯。通過將經(jīng)改造的tRNA腺苷脫氨酶TadA與nSpCas9切口酶融合，實現(xiàn)了DNA中A-T堿基對轉(zhuǎn)換為G-C堿基對。相比傳統(tǒng)的CRISPR/Cas系統(tǒng)，BE系統(tǒng)具有不形成雙鏈DNA斷裂（DSB）、無需供體DNA模板以及低脫靶效應的優(yōu)勢。
期待首個探索性研究帶來突破
此次榮澤生物與復旦大學的合作將成為全世界首次利用單堿基編輯技術(shù)治療先天性心肌病的探索性研究，為以后的臨床應用積累大量的科研數(shù)據(jù)。
榮澤生物董事長陳相波博士表示：“包括針對心肌病在內(nèi)的新型基因治療藥物研發(fā)將成為日后榮澤生物的一個重要工作。此次協(xié)議的簽署有助于拓展公司基因治療產(chǎn)品開發(fā)布局，對擴充公司產(chǎn)品管線及提升核心競爭力將產(chǎn)生積極的影響，同時也為廣大先天性心肌病患者帶來希望的曙光。”
王永明：復旦大學生命科學學院研究員，博士生導師，2015年國家青年千人獲得者。2005-2010年在德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心（MDC）做博士生研究，并獲得柏林自由大學博士學位。2010-2013年在斯坦福大學醫(yī)學院從事博士后研究。2013年至今任復旦大學生命科學學院干細胞基因編輯實驗室主任。主要從事基因編輯技術(shù)的開發(fā)和應用研究，先后在Circulation Research,Journal of the American College of Cardiology, Cell Stem Cell，Nucleic Acids Research和PlOS Genetics等雜志發(fā)表重要文章。
杭州榮澤生物科技有限公司是一家專業(yè)從事精準診療技術(shù)研發(fā)和應用的高科技生物技術(shù)企業(yè)，致力于“細胞治療與基因治療技術(shù)”的研發(fā)及應用推廣。公司建有4個符合GMP標準的細胞制備及研發(fā)實驗室，與多家頂級三甲醫(yī)院聯(lián)合開展細胞治療與基因治療臨床研究項目。目前核心研發(fā)技術(shù)涵蓋：針對實體瘤靶點MUC1、HER2 等開發(fā)的CAR-T、CAR-NK細胞治療技術(shù)；針對肝硬化、心肌梗死、糖尿病、卵巢早衰等重大疾病的干細胞治療技術(shù)；針對心肌病、地中海貧血癥等遺傳性疾病開發(fā)了基于AAV病毒載體的基因治療技術(shù)。
杭州榮澤生物科技有限公司與國內(nèi)外各大科研醫(yī)療機構(gòu)建立了長期的合作關(guān)系，集合了一批優(yōu)秀的專家學者，擁有包括多位院士、長江學者、國家千人計劃在內(nèi)的科研領(lǐng)域?qū)＜?，滿足從基礎(chǔ)研究到臨床應用的全方位團隊。同時與浙江大學納米研究院成立了“生物醫(yī)學與技術(shù)轉(zhuǎn)化聯(lián)合研發(fā)中心”；與復旦大學干細胞基因編輯實驗室聯(lián)合開展多種疾病的基因治療項目；與中國醫(yī)學科學院輸血研究所建立聯(lián)合實驗室；與上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院共建“國家干細胞基地”與“干細胞研究所”；與 “中國計量大學”共建了 精 準 醫(yī) 學 產(chǎn)學研基地；與牛津大學、美國DIACARTA(帝基)公司合作開展抗體藥和癌癥基因大數(shù)據(jù)庫項目；成為浙江省首個“諾貝爾獎工作站”落戶企業(yè)。
