近期，榮澤生物與復(fù)旦大學(xué)干細(xì)胞基因編輯實驗室王永明研究員簽署了關(guān)于“先天性心肌疾病基因治療”的技術(shù)合作協(xié)議。雙方將合作開展具有自主知識產(chǎn)權(quán)的針對先天性心肌病的新型基因治療藥物研究開發(fā)，并在成藥性、臨床前研究、后續(xù)臨床試驗和共建基因治療聯(lián)合實驗室等方面進(jìn)行全方面合作。
該項目將確定最新的單堿基基因編輯技術(shù)在各個器官的編輯效率，以動物模型研究治療先天性心肌病的效果，為該基因編輯技術(shù)治療人類先天性心肌疾病提供必要的有效性和安全性數(shù)據(jù)。
單堿基編輯技術(shù)的應(yīng)用
據(jù)悉，此次榮澤生物與復(fù)旦大學(xué)的合作項目將由國家千人計劃專家、復(fù)旦大學(xué)王永明研究員團(tuán)隊共同執(zhí)行。
▲王永明研究員
此前，該團(tuán)隊正在研究：運用基因組編輯技術(shù)把疾病相關(guān)的基因突變引入到人體多能干細(xì)胞中制作心臟病模型，通過這些模型研究先天性心臟病的發(fā)病機(jī)理和篩選治療藥物。
對于先天性心肌病的基因治療，王永明研究員也有獨到的見解，他表示：“傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)雖然具有較高的基因敲除效率，但在執(zhí)行特定的堿基替換（譬如對造成遺傳性疾病的點突變進(jìn)行矯正）時效率通常很低，這極大地限制了CRISPR/Cas9基因編輯的應(yīng)用。而堿基編輯器（base Editor, BE）系統(tǒng)可對數(shù)百種引起人類疾病的基因組點突變進(jìn)行定點矯正，因此擁有巨大的臨床應(yīng)用潛力。”
堿基編輯器由將脫氨酶與dCas9蛋白融合組成，通過C-to-T或G-to-A轉(zhuǎn)換編輯特定位點。在已知的與疾病相關(guān)的50000種人類基因變異中，有32000種是由點突變造成的。理論上，如果能通過定點修復(fù)這些基因突變，單堿基編輯系統(tǒng)可對數(shù)百種引起人類疾病的基因組點突變進(jìn)行定點矯正，有望從根本上糾正大多數(shù)人類遺傳病，具有極大地臨床應(yīng)用潛力。
▲David Liu（圖片來源：YouTube）
2016年，華人科學(xué)家David Liu領(lǐng)導(dǎo)的課題組率先開發(fā)胞嘧啶編輯器（CBE），實現(xiàn)了C-to-T的點對點基因編輯。該編輯器由dSpCas9與APOBEC1脫氨酶的N末端融合而成，前者含有Asp10Ala和His840Ala突變，失去核酸酶活性，但保留了以gRNA引導(dǎo)結(jié)合DNA的活性；后者是一種胞嘧啶脫氨酶，可以催化胞嘧啶（C）脫氨生成尿嘧啶（U），之后通過DNA復(fù)制或修復(fù)尿嘧啶（U）被轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶（T）。最終的結(jié)果就是G-C堿基對被成功轉(zhuǎn)換為A-T堿基對。
▲CBE原理（圖片來源：Nature）
2017年，該研究組成功開發(fā)腺嘌呤堿基編輯器（ABE），實現(xiàn)了G-to-A的點對點基因編輯。通過將經(jīng)改造的tRNA腺苷脫氨酶TadA與nSpCas9切口酶融合，實現(xiàn)了DNA中A-T堿基對轉(zhuǎn)換為G-C堿基對。相比傳統(tǒng)的CRISPR/Cas系統(tǒng)，BE系統(tǒng)具有不形成雙鏈DNA斷裂（DSB）、無需供體DNA模板以及低脫靶效應(yīng)的優(yōu)勢。
期待首個探索性研究帶來突破
此次榮澤生物與復(fù)旦大學(xué)的合作將成為全世界首次利用單堿基編輯技術(shù)治療先天性心肌病的探索性研究，為以后的臨床應(yīng)用積累大量的科研數(shù)據(jù)。
榮澤生物董事長陳相波博士表示：“包括針對心肌病在內(nèi)的新型基因治療藥物研發(fā)將成為日后榮澤生物的一個重要工作。此次協(xié)議的簽署有助于拓展公司基因治療產(chǎn)品開發(fā)布局，對擴(kuò)充公司產(chǎn)品管線及提升核心競爭力將產(chǎn)生積極的影響，同時也為廣大先天性心肌病患者帶來希望的曙光。”
王永明：復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員，博士生導(dǎo)師，2015年國家青年千人獲得者。2005-2010年在德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心（MDC）做博士生研究，并獲得柏林自由大學(xué)博士學(xué)位。2010-2013年在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。2013年至今任復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院干細(xì)胞基因編輯實驗室主任。主要從事基因編輯技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用研究，先后在Circulation Research,Journal of the American College of Cardiology, Cell Stem Cell，Nucleic Acids Research和PlOS Genetics等雜志發(fā)表重要文章。
杭州榮澤生物科技有限公司是一家專業(yè)從事精準(zhǔn)診療技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用的高科技生物技術(shù)企業(yè)，致力于“細(xì)胞治療與基因治療技術(shù)”的研發(fā)及應(yīng)用推廣。公司建有4個符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞制備及研發(fā)實驗室，與多家頂級三甲醫(yī)院聯(lián)合開展細(xì)胞治療與基因治療臨床研究項目。目前核心研發(fā)技術(shù)涵蓋：針對實體瘤靶點MUC1、HER2 等開發(fā)的CAR-T、CAR-NK細(xì)胞治療技術(shù)；針對肝硬化、心肌梗死、糖尿病、卵巢早衰等重大疾病的干細(xì)胞治療技術(shù)；針對心肌病、地中海貧血癥等遺傳性疾病開發(fā)了基于AAV病毒載體的基因治療技術(shù)。
杭州榮澤生物科技有限公司與國內(nèi)外各大科研醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立了長期的合作關(guān)系，集合了一批優(yōu)秀的專家學(xué)者，擁有包括多位院士、長江學(xué)者、國家千人計劃在內(nèi)的科研領(lǐng)域?qū)＜?，滿足從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的全方位團(tuán)隊。同時與浙江大學(xué)納米研究院成立了“生物醫(yī)學(xué)與技術(shù)轉(zhuǎn)化聯(lián)合研發(fā)中心”；與復(fù)旦大學(xué)干細(xì)胞基因編輯實驗室聯(lián)合開展多種疾病的基因治療項目；與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所建立聯(lián)合實驗室；與上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院共建“國家干細(xì)胞基地”與“干細(xì)胞研究所”；與 “中國計量大學(xué)”共建了 精 準(zhǔn) 醫(yī) 學(xué) 產(chǎn)學(xué)研基地；與牛津大學(xué)、美國DIACARTA(帝基)公司合作開展抗體藥和癌癥基因大數(shù)據(jù)庫項目；成為浙江省首個“諾貝爾獎工作站”落戶企業(yè)。
