疊氮胸苷恢復替加環(huán)素抗菌活性的作用機制示意圖 揚州大學供圖
細菌耐藥性的產(chǎn)生和流行對畜禽養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展與公共衛(wèi)生安全造成了巨大威脅。
2011年上市的替加環(huán)素作為第三代四環(huán)素藥物，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為臨床治療多重耐藥菌感染重要的抗菌藥物。彼時，多重耐藥革蘭氏陰性菌對多粘菌素和碳青霉烯類抗生素已經(jīng)產(chǎn)生日益嚴重的耐藥性，替加環(huán)素的上市被寄予厚望，已然成為治療“超級細菌”感染的“最后一道防線”。
然而，研究發(fā)現(xiàn)，“超級抗生素”替加環(huán)素的霸主地位并不牢固。
近日，揚州大學獸醫(yī)學院教授王志強研究團隊發(fā)現(xiàn)，抗艾滋?。℉IV）藥物疊氮胸苷可以有效逆轉耐藥酶Tet（X）介導的細菌高水平替加環(huán)素耐藥性，這有望為替加環(huán)素耐藥菌的防控提供“新利器”。
相關研究成果在線發(fā)表于國際知名期刊《通訊—生物學》。
“老藥新用”策略更為可行
2019年，《自然—微生物學》發(fā)表的兩篇論文共同揭示了替加環(huán)素遇到的新挑戰(zhàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，動物源細菌質(zhì)粒攜帶的新型耐藥基因tet（X3/X4）可以介導高水平的替加環(huán)素耐藥性，從而使替加環(huán)素失去抗菌活性。
這會讓多重耐藥菌無藥可治。因此，迫切需要開發(fā)新穎的策略去應對日益嚴重的替加環(huán)素耐藥性危機。
“目前，開發(fā)新型抗生素或抗生素增效劑被認為是應對耐藥菌最行之有效的兩種方案。”王志強在接受《中國科學報》采訪時說。
開發(fā)新型抗生素是最直接有效的策略，因為新型抗生素有新的抗菌靶點，但是其開發(fā)周期非常長。根據(jù)美國一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一種新型抗生素的開發(fā)，從開始研究到批準上市需要大約10年時間，大概花費10億美元。
“相比于開發(fā)新型抗生素耗時耗力又耗錢且成功率較低，從已批準使用藥物中篩選和發(fā)現(xiàn)潛在的抗生素增效劑不僅更加經(jīng)濟，也大大縮短藥物研發(fā)的時間成本。”王志強特別強調(diào)了“老藥新用”的策略。
增效劑可抑制耐藥基因水平轉移
論文第一作者、揚州大學獸醫(yī)學院劉源告訴《中國科學報》，他們以一株tet（X4）陽性大腸桿菌作為指示菌，通過監(jiān)測細菌在不同藥物組合中的生長情況，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素和抗艾滋病藥物疊氮胸苷的組合可以有效抑制指示菌的生長。
進一步研究表明，疊氮胸苷一方面可以抑制耐藥細菌DNA的合成，從而影響耐藥基因的轉錄和翻譯；另一方面可以與耐藥酶Tet（X）的活性中心特異性結合，從而影響了其對替加環(huán)素的羥基化修飾。通過這兩種機制共同作用，疊氮胸苷有效恢復了替加環(huán)素對耐藥菌的抗菌活性，是替加環(huán)素重要的增效劑。
細菌質(zhì)粒介導的耐藥基因的水平轉移，被認為是導致耐藥性在人、動物和環(huán)境中流行、傳播和擴散的重要原因。
劉源介紹，疊氮胸苷的加入可以有效抑制位于質(zhì)粒上的耐藥基因tet（X3/X4）在細菌間的水平轉移，為控制耐藥基因在生態(tài)環(huán)境和畜禽養(yǎng)殖中的傳播擴散提供了新的思路。
“我們只是針對這種耐藥基因做了相關研究，疊氮胸苷對其他耐藥基因是否也具有同樣作用、其作用機制是什么，還需要繼續(xù)探索。”王志強說。
目前，該成果已經(jīng)申請國家發(fā)明專利，未來有望在臨床治療中形成替加環(huán)素和疊氮胸苷的組合用藥，對于替加環(huán)素耐藥菌的防控具有重要的現(xiàn)實意義。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s42003-020-0877-5
