近日，西北農(nóng)林科技大學動科學院動物營養(yǎng)與健康養(yǎng)殖科技創(chuàng)新團隊在膽汁酸調(diào)控mTORC1通路中取得新進展動科學院動物營養(yǎng)與健康養(yǎng)殖科技創(chuàng)新團隊在Molecular Nutrition & Food Research上發(fā)表題為“Farnesoid X Receptor （FXR） Regulates mTORC1 Signaling and Autophagy by Inhibiting SESN2 expression”的研究論文。王國艷、陳蕾為論文的共同第一作者，鄧露副教授和姚軍虎教授為共同通訊作者。
膽汁酸被國家列為新型飼料添加劑，在肝臟中以膽固醇為起始底物產(chǎn)生，具有多重生物活性，不僅參與脂質(zhì)消化、吸收、能量代謝，并以配體的形式與FXR結(jié)合作為多功能信號分子參與機體代謝過程。奶牛日糧中添加適量的膽汁酸鹽，能夠提高產(chǎn)奶量和飼料轉(zhuǎn)化率。mTOR作為協(xié)調(diào)日糧中營養(yǎng)物質(zhì)及內(nèi)分泌激素的關(guān)鍵通路，可調(diào)控蛋白質(zhì)、脂類及糖類等乳中干物質(zhì)的合成，是奶牛多產(chǎn)奶、產(chǎn)好奶的主要分子機制。
該研究首次發(fā)現(xiàn)mTORC1通路能夠感應(yīng)胞外膽汁酸。TFEB作為自噬的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可直接被mTORC1磷酸化，進而抑制一系列參與溶酶體合成基因的轉(zhuǎn)錄。該研究表明，CDCA通過靶向FXR調(diào)節(jié)mTORC1的激活和肝臟細胞中TFEB下游基因的表達及自噬。進一步發(fā)現(xiàn)CDCA和FXR以氨基酸敏感的方式促進mTORC1定位在溶酶體上，進而誘導mTORC1通路激活。免疫熒光結(jié)果顯示，CDCA和FXR通過激活mTORC1通路抑制細胞自噬。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，SESN2是FXR誘導的mTORC1激活和自噬的重要調(diào)控因子，F(xiàn)XR抑制劑可上調(diào)SESN2的表達，用siRNA敲低SESN2可抑制FXR對mTORC1通路激活和自噬的調(diào)控。
該研究闡明了膽汁酸是調(diào)控肝細胞mTOR通路的全新營養(yǎng)策略，F(xiàn)XR-SESN2-mTORC1信號軸是治療肝臟代謝疾病的潛在靶點。mTOR通路在奶牛肝臟糖異生中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，因此，膽汁酸介導的mTORC1激活機制或許能夠作為有效提升肝臟糖異生效率的分子靶點。
CDCA-FXR-SESN2介導的mTORC1通路激活及其在自噬中的作用機制_副本。pngCDCA-FXR-SESN2介導的mTORC1通路激活及其在自噬中的作用機制
該研究得到國家自然基金等項目資助。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mnfr.202200517
